邓迪大学研究人员揭示了靶向蛋白质降解的全新细节

新闻来源：英国邓迪留学社区

2024/10/15 23:26:16 发表于37天前 71

邓迪大学的研究人员以迄今为止最为详细的细节揭示了被称为“蛋白质降解剂”的分子的工作原理，这种分子可用于对抗此前被视为“无药可治”的疾病，包括癌症和神经退行性疾病。

蛋白质降解分子预示着药物研发的一场革命，目前有超过 50 种此类药物正在临床试验中测试，用于治疗没有其他治疗方案的疾病患者。

邓迪大学靶向蛋白质降解中心 (CeTPD) 是世界领先的研究中心之一，致力于研究蛋白质降解剂的工作原理以及如何最有效地将其用于新一代药物。

现在，研究人员已经揭示了以前无法察觉的细节层面，并了解蛋白质降解剂的工作原理，这反过来又允许在分子水平上更有针对性地使用它们。

博士生Charlotte Crowe与 CeTPD 高级博士后科学家Mark Nakasone 博士一起使用了一种称为低温电子显微镜 (cryo-EM) 的技术，该技术使科学家能够观察生物分子如何移动和相互作用。

该方法通过快速冷冻蛋白质并使用聚焦电子束和高分辨率相机生成数百万张蛋白质的 2D 图像。然后，他们使用复杂的软件和人工智能 (AI) 模型，生成降解药物发挥作用的 3D 快照。

他们的最新研究成果发表在著名期刊《科学进展》上，有望对TPD和泛素机制领域的研究产生里程碑式的贡献。

与邓迪大学研究团队共同开展这项研究的夏洛特·克罗表示：“我们已经达到了一定的详细程度，可以看到这些蛋白质降解剂如何发挥作用，以及如何部署（招募致病蛋白质）并从分子角度瞄准‘靶心’。”

“蛋白质降解分子的作用方式与传统药物的作用方式有着根本的不同。然而，直到最近，这一过程在分子水平上的具体作用细节仍然难以捉摸。

“蛋白质通常只有几纳米大小，相当于十亿分之一米，或头发宽度的百万分之一。因此，到目前为止，还无法‘看到’它们的作用。

“我们现在已经能够构建整个过程的动态图像，这意味着我们可以更具体地以令人难以置信的细节水平控制整个过程。”

CeTPD 主任、靶向蛋白质降解领域的全球领军人物之一Alessio Ciulli 教授表示：“这是一项令人难以置信的激动人心的工作，它开辟了更有效的靶向药物的可能性，最终能够治疗一些迄今为止难以治疗的疾病。”

工作原理

蛋白质对于我们的细胞正常运作至关重要，但当它们不能正常工作时就会导致疾病。

有针对性的蛋白质降解涉及重新定向我们细胞中的蛋白质回收系统以破坏致病蛋白质。

蛋白质降解剂的工作原理是捕获致病蛋白质，并使其像胶水一样粘在细胞蛋白质回收机制上，然后将蛋白质标记为过期以销毁它。

标签是一种叫做泛素的小蛋白质，它像子弹一样有效地射向致病蛋白质。为了使这个过程有效进行，泛素必须击中目标蛋白质上的正确位置，这样它才能被有效地标记。邓迪团队的新研究使他们能够看到子弹是如何击中靶心的。

通过利用邓迪大学 Ciulli 实验室开发的一种名为 MZ1 的蛋白质降解分子以及高端质谱技术，他们能够准确地识别出目标蛋白质上的重要“标签”被添加的位置。

这项研究展示了降解药物如何抓住并定位致病蛋白质，使它们成为接收泛素分子（即可泛素化）的良好靶标，然后导致它们在细胞内被破坏。

蛋白质降解效率和生产力取决于降解分子能否紧紧抓住致病蛋白质，并使其处于最有效发挥作用的位置。这项最新研究精准地瞄准了靶心，并使其保持足够稳定，以便分子能够被准确瞄准。

Ciulli 教授表示，这篇论文以及其他最近发表的论文正在促进令人兴奋的科学领域和药物研发的快速发展。

“这个快速发展的领域令人着迷，有关这种细胞蛋白质回收机制如何将泛素分子发射至目标蛋白质的互补文章最近由 Brenda Schulman（马克斯普朗克生物化学研究所）和 Gary Kleiger（内华达大学拉斯维加斯分校）的实验室发表。

“我们的共同工作使我们的理解有了飞跃，这将加速未来新型 TPD 药物的开发”。

这项工作源自邓迪大学两组科学家的“本地”合作。

靶向蛋白质降解中心由 TPD 专家 Alessio Ciulli 教授领导，成员包括 Charlotte Crowe、Mark Nakasone、Conner Craigon、Gajanan Sathe 和 Nikolai Makukhin。

他们与生命科学学院的泛素专家 Ron Hay 教授以及同事 Sarah Chandler 和 Mike Tatham 合作。